DICER1 Sendromu Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Tedavisi

DICER1 sendromu (DICER1 syndrome), akciğerlerde, böbreklerde, yumurtalıklarda, tiroidde ve vücudun diğer bazı yerlerinde tümör geliştirme riskinin artmasıyla ilişkili genetik bir hastalıktır. Bu büyümeler benign (kanserli olmayan) veya malign (kanserli) olabilir.

Etkilenen bireyler bir veya daha fazla tipte tümör geliştirebilir ve aynı ailenin üyeleri farklı tiplere sahip olabilir.

Bununla birlikte, DICER1 sendromlu bireylerde tümör oluşumu riski, genel popülasyondaki tümör riskine kıyasla sadece orta derecede artmaktadır; bu durumla ilişkili genetik değişiklikleri olan çoğu birey asla tümör geliştirmez.

Tümör geliştiren DICER1 sendromlu kişiler en sık akciğer dokusunda veya akciğerlerin dış kaplamasında (plevra) büyüyen tümörlerle karakterize edilen plöropulmoner blastom geliştirir.

Bu tümörler bebeklerde ve küçük çocuklarda görülür ve yetişkinlerde nadirdir. Plöropulmoner blastom, tümör özelliklerine göre üç tipten biri olarak sınıflandırılır: Tip I’de büyüme, kist adı verilen hava dolu torbalardan oluşur; tip II’de, büyümeler hem kistleri hem de katı tümörleri (veya nodülleri) içerir; ve tip III’te büyüme, göğsün büyük bir bölümünü doldurabilen katı bir tümördür.

Plöropulmoner blastom kanserli olarak kabul edilir ve tip II ve III genellikle beyne, karaciğere veya kemiklere yayılabilir (metastaz yapabilir).

Böbreklerde çok sayıda iyi huylu sıvı dolu kisti içeren kistik nefroma da oluşabilir; DICER1 sendromlu kişilerde kistler erken çocukluk döneminde gelişir.

DICER1 sendromu ayrıca, tipik olarak etkilenen kadınlarda ergenlik çağındaki veya yirmili yaşlarda gelişen Sertoli-Leydig hücreli tümör olarak bilinen yumurtalıklardaki tümörlerle de ilişkilidir.

Bazı Sertoli-Leydig hücreli tümörler erkek seks hormonu testosteronunu salgılar; bu durumlarda, etkilenen kadınlarda yüzde kıllanma, kalın bir ses ve diğer erkek özellikleri gelişebilir. Etkilenen bazı kadınların düzensiz âdet döngüleri vardır. Sertoli-Leydig hücre tümörleri genellikle metastaz yapmaz.

DICER1 sendromlu kişiler ayrıca, çoklu sıvı dolu veya katı tümörlerin (her ikisi de nodül olarak adlandırılır) büyümesinin neden olduğu tiroid bezinin büyümesi olan multinodüler guatr riski altındadır. Nodüller genellikle yavaş büyür ve iyi huyludur.

Büyümelere rağmen, tiroidin işlevi genellikle normaldir. Nadiren, DICER1 sendromlu kişilerde tiroid kanseri (tiroid karsinomu) gelişir. Gelişebilecek tiroid kanseri türleri arasında foliküler ve papiller tiroid kanseri bulunur.

Daha az sıklıkla, DICER1 sendromlu çocuklarda aşağıdakiler de gelişebilir:

• Pineoblastoma ve hipofiz blastom gibi belirli beyin tümörleri
• Nazal kondromezenkimal hamartom, bir tür burun tümörü
• Siliyer cisim medulloepitelyoma, bir tür göz tümörü

DICER1 Sendromu Ne Kadar Yaygındır?

DICER1 sendromu nadir görülen bir durumdur; yaygınlığı bilinmemektedir.

DICER1 Sendromunun Nedenleri

DICER1 sendromu, DICER1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. DICER1 geninin rolü, diğer genlerin ekspresyonunu (gen ifadesini) düzenlemektir. DICER1’in çoklu genlerin ekspresyonunu düzenleyerek tümörlerin önlenmesine yardımcı olduğu düşünülmektedir.

DICER1 geni bir hücre içinde mutasyona uğradığında, etkilenen hücre kontrolsüz bir şekilde büyüyerek tümörlerin oluşmasına izin verebilir.

DICER1 Sendromu Nasıl Kalıtılır?

Yumurta ve sperm hücreleri haricinde, vücudumuzun her hücresinde normalde DICER1 geninin iki çalışan kopyası bulunur. Biri anneden, diğeri babadan miras alınır.

Bununla birlikte, DICER1 sendromlu kişilerin hücreleri, DICER1 geninin çalışan bir kopyasını ve değiştirilmiş bir kopyasını taşır. Bu değişiklik, genin düzgün çalışmamasına neden olur ve mutasyon olarak adlandırılır.

DICER1 gen mutasyonu, otozomal dominant bir şekilde kalıtılır, yani DICER1 geninin bir kopyasında mutasyon taşıyan bir kişinin, bu aynı değişikliği gelecekteki çocuklarının her birine aktarma şansı yüzde 50’dir.

Değişmiş gen kopyasını miras alan çocuklarda DICER1 sendromu vardır; ancak hepsi tipik olarak sendromla ilişkili tümörleri geliştirmeyecektir (“değişken penetrasyon” olarak adlandırılır). Bu varyasyon nedeniyle, sizde veya bir aile üyesinde DICER1 mutasyonu olduğu tespit edilirse, bilgili bir doktor ve genetik danışman bulmak son derece önemlidir.

DICER1 sendromlu hastaların %80’i, DICER1 geninin mutasyona uğramış bir kopyasını sendromu olan bir ebeveynden miras alır. Hastaların geri kalan yüzde 20’sinde DICER1 sendromu, babanın spermlerinden birinde, annenin yumurtalarında veya gelişmekte olan fetüsün bir hücresinde DICER1 geninde “yeni” bir mutasyon oluşmasından kaynaklanır.

Bu bireyler ailelerinde mutasyona uğramış geni taşıyan ilk kişiler olsalar da, gelecekteki çocuklarının her birinin aynı genetik değişikliği miras alma şansı yüzde 50 olacak.

DICER1 Sendromunun Belirtileri

DICER1 sendromunun belirtileri akciğerlerde, böbreklerde, tiroid ve yumurtalıklarda (kadınlar için) anormal büyümeleri içerir.

Akciğer lezyonları doğum öncesi (prenetal) ultrasonda belirlenebilir veya bebek doğduktan ve nefes almada güçlük çektiği tespit edildikten sonra teşhis edilebilir.

Tiroid tümörleri boynun alt üçte birlik kısmında asemptomatik bir yumru (nodül) olarak ortaya çıkar. Yumurtalık tümörleri akne, yetişkin erkek tipi (yüz, göğüs, karın) vücut kıllarında artış ve erkeklik hormonu testosteron üretiminin artmasına bağlı olarak düzensiz âdet dönemleri ile kendini gösterir.

Beyindeki tümörler, artan kortizol üretimine (Cushing sendromu) bağlı olarak artan kilo, halsizlik ve morarma ile ortaya çıkabilir. Vücudun diğer bölgelerindeki tümörler tıbbi öykü, fizik muayene, laboratuvar ve radyolojik değerlendirmeye dayalı olarak fark edilebilir.

DICER1 Sendromunun Test Edilmesi ve Teşhisi

DICER1 sendromunun tanısından şunlara dayalı olarak şüphelenilebilir:

• Plöropulmoner blastom, kistik nefrom, multinodüler guatr, yumurtalıklarda (Sertoli-Leydig hücre tümörleri), beyinde (hipofiz blastomu ve pineoblastoma) ve diğer tümörler gibi belirli tümör türlerinin varlığı

• Bir bireyin aile öyküsü, yukarıda belirtilen kanser türlerinin teşhisi konan diğer aile üyelerini gösterir.

Plöropulmoner blastoma (PPB) teşhisi konan kişilerin yüzde 70’inin DICER1 gen mutasyonuna sahip olduğu tahmin edilmektedir.

Çocuğunuzun DICER1 sendromuna sahip olabileceğine dair herhangi bir belirti varsa, çocuğunuzu tam olarak değerlendirmek ve bakımı için en iyi plana sahip olmak için deneyime, uzmanlığa ve kaynaklara sahip bir tesise sevk edilmelidir.

Bir doktor veya genetik danışman, hangi aile üyelerinin belirli tümörleri veya kanseri geliştirdiğini gösteren, kanser türlerini ve başlangıç yaşını dikkate alan bir soyağacı (çok kuşaklı bir aile ağacı) inşa edecektir.

Klinik özelliklerin ve / veya tümörlerin paterni (örüntüsü) bir DICER1 mutasyonunu düşündürüyorsa, doktor veya genetik danışman genetik testin yapılmasını önerecektir.

Çocuğunuzun kanından bir örnek alınacak, ardından DNA’sı izole edilecek ve bir DICER1 geninde herhangi bir değişiklik veya delesyon (silinme) olup olmadığını belirlemek için analiz edilecektir.

DICER1 genetik test sonuçları, hastanın yaşamı boyunca ve diğer aile üyeleri için ek tümör taraması yapılmasının gerekip gerekmediğini belirlemek için değerli bilgiler sağlayabilir.

Aynı DICER1 mutasyonunun, aynı aile içinde bile, etkilenen her insanda farklı şekilde ortaya çıkabileceğini belirtmek önemlidir. Örneğin, DICER1 genine sahip bir kardeş çok sayıda tümör geliştirebilirken, aynı mutasyona sahip bir kardeş yaşamları boyunca asla bir tümör geliştirmeyebilir.

Bu farklılıklara katkıda bulunan muhtemelen başka genetik ve çevresel faktörler vardır, ancak şu anda bu faktörler bilinmemektedir.

DICER1’li Çocuklar İçin Tanı ve İzleme

DICER1 sendromlu hastalar için, gözetim (sürveyans) testleri şunları içermelidir:

• Göğüs görüntüleme: Çocuk 3-6 aylıkken göğsün bilgisayarlı tomografisi (BT) çekilmelidir. Sonuçlar normalse, 2.5-3 yaşları arasında ikinci bir göğüs BT çekilmeli ve çocuk 8 yaşına gelene kadar altı ayda bir göğüs röntgeni çekilmelidir; daha sonra çocuk 12 yaşına gelene kadar her 12 ayda bir sıklık azaltılmalıdır.

• Tiroid muayenesi ve tiroid ultrasonu: 8 yaşına kadar tiroid ultrasonu yapılmalıdır ve ilk ultrason normalse, çocuğun fizik muayenesinin sonuçlarına göre her 2 ila 3 yılda bir yapılmalıdır. Plöropulmoner blastom için kemoterapi ile tedavi edilen hastalar için, tedaviden sonraki ilk 5 yıl boyunca yılda bir tiroid ultrasonu alınmalı ve daha sonra ultrason normal ise her 2 ila 3 yılda bir azaltılmalıdır.

• Böbrek ultrasonu: 8 yaşına kadar her altı ayda bir abdominal (karın) ultrason yapılmalıdır; daha sonra çocuk 12 yaşına gelene kadar her 12 ayda 1’e düşürülür.

• Pelvik ultrason: Erken çocukluk döneminden başlayarak yetişkinliğe kadar (genellikle 40 yaşına kadar) yılda 1 veya 2 kez pelvik ultrason yapılmalıdır.

Diğer tümörler için tarama değerlendirmeleri klinik belirti ve semptomlara dayanmaktadır.

• Beyin MRG: Çocukta baş ağrısı, kusma, azalmış veya çift görme, yukarı bakmada zorluk, erken ergenlik veya Cushing sendromu tanısı konması durumunda beyin MR’ı yapılır.

• Baş ve boyun görüntülemesi: Çocuğun burun tıkanıklığı varsa baş ve boyun görüntülemesi yapılır.

DICER1 Sendromunun Tedavisi

DICER1 sendromunun tedavisi yoktur. Bunun yerine, DICER1 sendromlu çoğu birey için tıbbi bakımın odak noktası, klinisyenlerin tümörleri en erken, en tedavi edilebilir aşamalarında keşfetmelerine olanak sağlamak için kanser gözetimi ve taramasıdır.

Tümör geliştiren bireylerin tedavisi, DICER1 ile ilişkili tümörlerin yeri, evresi ve türüne bağlıdır ve şunları içerebilir:

• Tümörü veya büyümeleri çıkarmak için ameliyat
• Kemoterapi
• Radyasyon

DICER1 Sendromu İçin Takip Bakımı ve Tümör Taraması

DICER1 sendromlu bireyler sürekli izleme almalıdır. Hastalar genç yetişkinliğe ulaştığında (20’li yaşların başında), yetişkin bir tümör yatkınlık programına geçeceklerdir.

Üreme Seçenekleri

DICER1 sendromlu bireyler yetişkinliğe doğru büyüdükçe, kendi ailelerini kurmayı düşünebilirler.

DICER1 sendromlu bir ebeveynden doğan çocukların her birinin DICER1 genindeki genetik anormalliği kalıtım yoluyla alma şansı yüzde 50’dir; ancak erken teşhis ve gözetim ile çocuklar sağlıklı, mutlu ve üretken hayatlar sürebilirler.

İlgilenen aileler için, DICER1 geninde bu değişikliği gelecekteki çocuklara aktarmak istemeyen bireyler için üreme seçenekleri mevcuttur.

DICER1 gen mutasyonu bilinen ailelerde, plöropulmoner blastom için erken tarama DICER1 gen mutasyonunu miras alan bebeklerin sağlığı ve sağkalımının iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir.

Doğum Öncesi Tanı

DNA, gelişmekte olan bebeğin hücrelerinden iki prosedürden (koryon villus örneklemesi [CVS] veya amniyosentez) biriyle izole edilir ve DICER1 genindeki değişiklikler için analiz edilir. Uygun bir danışma ile, bir ebeveyn gebeliğin sürdürülmesine mi yoksa sonlandırılmasına mı karar verebilir.

İmplantasyon Öncesi Genetik Tanı (PGT)

Gebe kalmak için in vitro fertilizasyon kullanan çiftler için, embriyolar uterusa (rahim) aktarılmadan önce genetik bozukluklar açısından test edilebilir. Sadece DICER1 geninin iki çalışan kopyasını taşıyan sağlıklı embriyolar implante edilebilir.

Bir bireyin veya çiftin doğum öncesi test veya PGD ile devam edebilmesi için ebeveynlerden birinde bir DICER1 mutasyonu tanımlanmalıdır.

DICER1 Sendromu İçin Uzun Vadeli Görünüm

DICER1 sendromlu hastalar için uzun vadeli görünüm oldukça değişkendir ve bu sendrom hakkında pek çok şey bilinmemektedir.

DICER1 sendromlu bireylerin, genetik mutasyonlarını çocuklarına aktarma şansı yüzde 50 olduğundan aile planlaması dikkatlice düşünülmelidir.

DICER1 Sendromlu Çocuklar İçin Başka Özel Sağlık Bakımı İhtiyaçları Var Mı?

DICER1 sendromlu çocukların kanser riski daha yüksektir. Sağlıklarını izlemeli ve sağlıklı alışkanlıklar edinmelidirler. Düzenli fiziksel kontrollere ve taramalara devam etmek önemlidir. Bu şekilde, herhangi bir kanser, en tedavi edilebilir aşamada erken tespit edilebilir.

Kanser riskini azaltmaya yönelik diğer fikirler şunları içerir:

• Bol meyve ve sebze içeren sağlıklı bir diyet yapın
• Düzenli egzersiz yapın
• Sigara içmekten veya tütün ürünlerini kullanmaktan kaçının
• İkinci el sigara dumanından kaçının
• Aşırı güneşe maruz kalmaktan kaçının ve güneşte her zaman güneş kremi kullanın, şapka ve koruyucu giysiler giyin.

Bu Hastalık İçin Kullanılan Diğer İsimler

• DICER1 ile ilişkili plöropulmoner blastoma kanser yatkınlık sendromu
• Plöropulmoner blastom ailesel tümör ve displazi sendromu
• Plöropulmoner blastom ailesel tümör yatkınlık sendromu
• DICER1 ile ilgili bozukluklar

---

Kaynaklar ve Referanslar:
1: What is DICER1 syndrome?
2: About DICER1 syndrome
3: DICER1 syndrome