NOTCH2 Geni Nedir?

NOTCH2 geni (NOTCH2 gene), Notch reseptör ailesinin bir üyesi olan Notch2 adlı bir protein yapmak için talimatlar sağlar.

Reseptör proteinleri, ligandlar olarak adlandırılan diğer bazı proteinlerin kilitlere anahtarlar gibi oturduğu belirli bölgelere sahiptir. Bir ligandın Notch2 reseptörüne bağlanması, hem doğumdan önce hem de sonra vücuttaki birçok dokunun normal gelişimi ve işlevi için önemli olan sinyaller gönderir.

Araştırmalar, özellikle büyüyen bir embriyodaki kalp, karaciğer, böbrekler, dişler, kemikler ve diğer yapıların bir parçası olacak hücrelerin gelişimi için Notch2 sinyalinin önemli olduğunu göstermektedir. Doğumdan sonra, Notch2 sinyali, bağışıklık sistemi işlevi, doku onarımı ve eski kemiğin çıkarıldığı ve onun yerine yeni kemiğin oluşturulduğu “kemik remodelingi” adı verilen bir sürece dahil olur.

Notch2 reseptörünün birkaç ana parçası vardır. Reseptörün hücre dışı alan (extracellular domain) adı verilen bir bölgesi, hücrenin yüzeyinden uzanır ve ligandlara bağlanır. Bu bağlanma, reseptörün hücre içi alan (intracellular domain) veya NICD olarak bilinen kısmının proteinin geri kalanından kesilmesini (bölünmesini) tetikler.

NICD daha sonra hücrenin çekirdeğine hareket eder ve belirli genlerin aktivitesini düzenlemek için diğer proteinlerle etkileşime girer. NICD’nin en sonunda, prolin-, glutamik asit-, serin- ve treonin açısından zengin (PEST) alan olarak bilinen bir bölge bulunur. PEST alanı, NICD’nin parçalanması için gereklidir, bu da Notch2 sinyallemesini uygun zamanda durdurur.

NOTCH2 Genindeki Değişikliklerle İlgili Sağlık Sorunları (Hastalıklar)

Aşağıdaki hastalıklar NOTCH2 genindeki değişikliklerle ilişkilidir

• Alagille sendromu
• Hajdu-Cheney sendromu
• Kanserler

1: Alagille Sendromu

NOTCH2 gen mutasyonları, karaciğeri, kalbi ve vücudun diğer kısımlarını etkileyebilecek bir durum olan Alagille sendromunun nispeten nadir bir nedeni gibi görünmektedir.

NOTCH2 genindeki en az 10 mutasyon, durumla ilişkilendirilmiştir. Bu mutasyonlar, Notch2 reseptörünün hücre içi veya hücre dışı alanını etkileyebilir. Genetik değişiklikler muhtemelen anormal derecede küçük veya yanlış 3 boyutlu şekle katlanmış bir reseptörün üretilmesine yol açar.

Bu mutasyonlar, “işlev kaybı” olarak tanımlanır çünkü kusurlu reseptör, ligandlarına bağlanamaz ve hücre içindeki sinyali tetikleyemez. Bozulmuş Notch2 sinyalinin, çok sayıda organ ve dokunun gelişimini etkilediğine ve bunun Alagille sendromunun belirti ve semptomlarına neden olduğuna inanılmaktadır.

2: Hajdu-Cheney Sendromu

NOTCH2 genindeki birkaç mutasyon, vücudun birçok bölümünü, özellikle kemikleri etkileyebilen nadir bir hastalık olan Hajdu-Cheney sendromu ile ilişkilendirilmiştir.

Etkilenen kişilerde, elleri ve ayakları en ciddi şekilde etkileyen kemik dokusu kaybı olan akro-osteoliz vardır. Bu rahatsızlığı olan çoğu insanda ayrıca kemiklerin kırılgan olmasına ve kırılmaya yatkın olmasına neden olan osteoporoz, ayırt edici yüz özellikleri, kısa boy ve omurga anormallikleri vardır.

Ek olarak, Hajdu-Cheney sendromu eklemleri, dişleri, kalbi, böbrekleri ve vücudun diğer kısımlarını etkileyebilir.

Hajdu-Cheney sendromuyla ilişkili mutasyonların tümü, ekzon 34 adı verilen bir bölgede NOTCH2 geninin sonuna yakın bir yerde meydana gelir. Bu mutasyonlar, PEST alanının eksik olduğu Notch2 reseptörünün anormal şekilde kısaltılmış bir versiyonuna yol açar.

Bu alan olmadan, reseptör normal olarak parçalanamaz ve hücre içindeki Notch2 sinyallemesi durduktan sonra devam eder. Hajdu-Cheney sendromu ile ilgili NOTCH2 gen mutasyonları anormal şekilde artmış Notch2 sinyallemesine yol açtığı için, bunlar “fonksiyon kazanımı” mutasyonları olarak tanımlanır.

Araştırmacılar, aşırı Notch2 sinyallemesinin Hajdu-Cheney sendromunun çeşitli özellikleriyle ne kadar ilişkili olduğundan emin değiller. Akro-osteoliz, osteoporoz ve farklı yüz özellikleri dahil olmak üzere bozukluğun iskelet özelliklerinin muhtemelen anormal kemik gelişimi ve remodelingden (yeniden şekillenmeden) kaynaklandığından şüpheleniyorlar.

Aşırı aktif Notch2 reseptörü ile aşırı sinyalleme, eski kemiğin çıkarılmasını artırabilir, yeni kemik oluşumunu azaltabilir veya her ikisini birden yapabilir. Aşırı aktif reseptörün bu durumun diğer belirti ve semptomlarına nasıl katkıda bulunduğu net değildir.

3: Kanserler

NOTCH2 genindeki mutasyonlar, bağışıklık sistemi hücrelerinden kaynaklanan bir grup kanser olan belirli lenfoma formlarında da bulunmuştur. Bu mutasyonlar somatiktir, yani kalıtsal değildir. Somatik mutasyonlar, bir kişinin yaşamı boyunca edinilir ve yalnızca belirli hücrelerde bulunur.

Lenfomalarla ilişkili NOTCH2 gen mutasyonları, bazı bağışıklık sistemi hücrelerinde NOTCH2 geninin aktivitesini (ekspresyonunu) arttırdıkları için “fonksiyon kazanımı” olarak tanımlanır. Etkilenen bazı hücrelerde, mutasyona uğramış genin fazladan kopyaları bulundu, bu da gen aktivitesini daha da artırdı. Bu genin aşırı ekspresyonu, bağışıklık sistemi hücrelerinde kontrolsüz hücre büyümesine ve hücre bölünmesine yol açabilir ve bu da lenfoma gelişimine neden olabilir.

Genomik Konum (Lokasyon)

NOTCH2 geni, 1. kromozom üzerinde yer alır.

NOTCH2 Geni İçin Kullanılan Diğer İsimler

• hN2
• NOTCH2_HUMAN (NOTC2_ İNSAN)
• Notch (Drosophila) homolog 2
• Notch 2 preproprotein
• Notch homolog 2 (Drosophila)

---

Kaynaklar ve Referanslar:
1: What is the NOTCH2 gene?